Denfivontinib
Denfivontinib은 FLT3 및 AXL 키나아제를 선택적으로 동시에 표적하는 저분자 이중 억제제로, 혈액암과 고형암 모두에 적용 가능한 차별화된 치료 전략을 제공합니다.
개발 단계
임상 1상 — 재발성/불응성 AML 및 진행성 고형암 대상 임상시험 완료
상용화
핵심 정보
표적
FLT3 / AXL
종양세포의 생존, 증식 및 치료 저항성에 관여하는 수용체 티로신 키나아제
적응증
AML / 고형암
예측 바이오마커 기반 전략을 통해 선별된 AML 환자 및 진행성 고형암 환자
모달리티
저분자 화합물
경구용 FLT3/AXL 이중 키나아제 억제제
AML의 내성과 이질성은 FLT3/AXL 이중 억제 및 바이오마커 기반 환자 선별 전략의 근거가 됩니다.
급성 골수성 백혈병(AML)은 치료 저항성과 재발률이 높은 공격적이며 분자적으로 이질적인 악성종양입니다. FLT3 표적 치료는 FLT3 변이 AML의 치료 성과를 개선했지만, 이차 FLT3 변이, 보상성 신호전달 경로 및 클론 진화 등을 통해 내성이 빈번하게 발생합니다. AXL 신호전달은 추가적인 생존 및 내성 경로를 제공할 수 있으며, AML과 여러 고형암에서 종양 진행 및 치료 저항성과의 연관성이 보고되어 있습니다.
FLT3와 AXL의 이러한 상호보완적 역할은 종양유발 신호와 적응성 내성을 동시에 억제하는 이중 표적 전략의 근거가 됩니다. 또한 AML의 치료 감수성은 단일 변이만으로 충분히 규정되지 않을 수 있으므로, 치료 혜택 가능성이 높은 환자를 선별하기 위한 바이오마커 기반 환자 선별 전략이 중요할 수 있습니다.
종양유발 신호와 치료 저항성을 표적하는 FLT3/AXL 이중 억제
Denfivontinib은 종양세포의 생존, 증식 및 치료 저항성에 관여하는 두 수용체 티로신 키나아제인 FLT3와 AXL을 동시에 표적하도록 설계된 경구용 저분자 키나아제 억제제입니다. AML에서 FLT3 활성화 변이는 백혈병 세포의 증식과 생존을 촉진하는 종양유발 신호를 활성화하며, AXL은 화학요법, 표적치료제 및 면역 기반 치료에 대한 저항성과 관련된 추가적인 생존 및 회피 경로를 제공합니다. Denfivontinib은 FLT3와 AXL을 동시에 억제함으로써 재발과 질환 지속성에 기여하는 종양유발 드라이버 신호와 보상성 내성 경로를 함께 억제하도록 설계되었습니다. 비임상 연구에서 Denfivontinib은 기존 FLT3 억제제 치료 후 재발과 관련된 FLT3 변이체에 대해 강력한 활성을 보였으며, AML 환자 유래 검체에서 항백혈병 활성을 나타냈습니다. 또한 여러 고형암 모델에서 AXL 신호를 효과적으로 억제하고 면역 의존적 항종양 효과를 보였습니다. Yatiri Bio와의 협력을 통해 FLT3 변이 상태를 넘어 Denfivontinib 감수성과 연관된 후보 바이오마커 프로파일을 추가로 평가·검증하고 있으며, 향후 임상시험에서 바이오마커 기반 환자 선별을 지원하는 것을 목표로 하고 있습니다.
주요 논문 및 학술 발표
비임상
SKI‐G‐801, an AXL kinase inhibitor, blocks metastasis through inducing anti‐tumor immune responses and potentiates anti‐PD‐1 therapy in mouse cancer models
[Clin Transl Immunology. 2021 Dec 29;11(1):e1364.]
비임상
G-749, a novel FLT3 kinase inhibitor, can overcome drug resistance for the treatment of acute myeloid leukemia
[Blood · 2014;123(14):2209–2219 · Hee Kyu Lee, et al.]
YATIRI BIO와 옵션 계약
글로벌 독점 라이선스 옵션 · 2026년 3월
약어 — AML: 급성 골수성 백혈병 · FLT3: FMS 유사 티로신 키나아제 3 · ITD: 내부 직렬 중복 · TKD: 티로신 키나아제 도메인 · AXL: AXL 수용체 티로신 키나아제